Valideringsstudie om rengöringslivslängden för ultrafiltreringskassetter

Valideringsstudie om rengöringslivslängden för ultrafiltreringskassetter

"Cleaning Lifetime Validation of Ultrafiltration (UF) Cassettes" är ett viktigt fokusområde och valideringsaktivitet inom biofarmaceutisk tillverkning. Dess primära mål är att avgöra om kassetten kan behålla sin förväntade prestanda och produktkvalitetskrav efter flera cykler av användning och rengöring.

För rengöringsvalidering och livstidsvalidering av ultrafiltreringskassetter har både US FDA och Kinas National Medical Products Administration (NMPA) stränga regulatoriska krav. Tillsynsmyndigheter i olika länder tillhandahåller tydliga efterlevnadsförväntningar angående studier av kassettlivslängd (inklusive rengöringslivslängd och driftslivslängd). Även om ordalydelsen kan skilja sig åt mellan GMP-tillsynsmyndigheter över hela världen, är deras farhågor mycket konsekventa-med fokus på huruvida upprepad användning av utrustning utgör någon potentiell risk för produktkvaliteten.

Rengöring av ultrafiltreringskassetter syftar till att etablera en reproducerbar och robust process. Dess betydelse ligger i att ta bort föroreningar och förhindra kors-kontamination, upprätthålla flöde och utbyte och förhindra mikrobiologisk kontaminering. Genom dessa åtgärder hjälper kassettrengöring till att säkerställa produktkvalitet och processprestanda samtidigt som kassettens livslängd maximeras.

För att utföra effektiv kassettrengöring bör ett systematiskt tillvägagångssätt i fyra-steg följas:

Utveckla en vetenskapligt sund rengöringsmetod.

Upprätta ett detaljerat rengöringsprotokoll och standardiserad driftprocedur baserat på metoden.

Verifiera genomförbarheten och reproducerbarheten av protokollet och proceduren genom valideringsaktiviteter.

Implementera kontinuerligt det validerade protokollet i produktionen, samtidigt som du övervakar och bedömer kritiska parametrar för att säkerställa att rengöringsprocessen förblir under kontroll.

Standardrengöringsprocessen för TFF-kassetter kan sammanfattas som:
buffertsköljning → vattensköljning → rengöringsmedelsbehandling → vattensköljning.

Vid rengöring av bioprocessutrustning inkluderar de vanligaste rengöringsmedlen natriumhydroxid (NaOH), natriumhypoklorit (NaClO) och syror (som fosforsyra, salpetersyra och saltsyra).

Natriumhydroxid (NaOH) vid 0,1–0,5 N, 30–50 grader, under 30–60 minuter, hydrolyserar effektivt proteiner och förtvålar lipider, men är mindre effektivt på polysackarider och cellrester. Dess rengöringseffektivitet kan enkelt verifieras genom att övervaka pH.

Natriumhypoklorit (NaClO) vid pH 9–10, fritt klor 250–500 ppm eller 0,1 N, 30–50 grader, under samma tid, kan oxidera nästan alla organiska föreningar och cellskräp. Rengöringseffektiviteten kan verifieras med kolorimetriska analyser eller liknande metoder.

Surrengöringsmedel vid 0,1 N, 30–50 grader, under 30–60 minuter, används främst för att hydrolysera nukleinsyror och lösa upp oorganiska salter. Biologiska rester bör avlägsnas före syrarengöring. Deras effektivitet kan också bekvämt verifieras genom pH-mätning.

Enligt kraven för utvärdering av rengöring efter -användning ska den normaliserade vattenpermeabiliteten (NWP) för membranet eller systemet jämföras före och efter användning. Om NWP efter användning minskar med mer än20%jämfört med den ursprungliga NWP (dvs återhämtningen är under80%, medan målet bör varamer än 90 %), bör ytterligare städning övervägas. Åtgärder kan innefatta att öka koncentrationen av-rengöringsmedel, förlänga rengöringstiden, höja rengöringstemperaturen eller byta ut rengöringslösningen.

Efter rengöring bör prover samlas in från både retentat- och permeatsidan och testas för flera parametrar, inklusivetotalt organiskt kol (TOC), endotoxin, mikrobiella gränser, totalt protein, produktrester (ELISA), HPLC-analys, liksomledningsförmågaochpH. Dessa tester ger en omfattande utvärdering av rengöringens effektivitet och systemstatus. TOC och NWP är bland de mest effektiva verktygen för att bedöma rengöringsprestanda.

Exempel på övervakningsparametrar och acceptanskriterier för TFF Kassettrengöringsvalidering och rutinrengöringseffektivitetsbedömning

För att uppfylla regulatoriska krav och säkerställa stabil prestanda för TFF-kassetter i faktiska processer, måste företag upprätta ett ordentligt dokumentationssystem och utveckla en vetenskapligt sund och körbar livstidsvalideringsplan.

Dokumentationssystem:

Cassette Lifetime Study Protocol:Inkluderar studiedesign, maximalt antal användningar och relaterade utvärderingskriterier.

Rengör-cykelsimuleringsposter:Faktiskt flöde och prestandadata som samlats in från upprepade rengöringscykler.

Rengöringsvalideringsrapport:Resultat av TOC, konduktivitet, resterande rengöringsmedel och andra relevanta tester.

Materialkompatibilitetsstudierapport:Kassettmaterials stabilitet under förhållanden som NaOH-exponering, förhöjda temperaturer etc.

Användningslogg:Spårbara register över kassettanvändning, inklusive antal cykler.

Pensionskriterier:Tydligt definierade prestandatrösklar vid vilka kassetten måste tas ur drift.

Livstidsvalideringsplan:

Definiera det maximala antalet användningscykler, bestäms vanligtvis baserat på processkrav eller leverantörsrekommendationer, och stöds av konservativ uppskattning och adekvat valideringsdata.

Ange rengöringsprocessen, inklusive typ och koncentration av rengöringsmedel, rengöringstemperatur och -varaktighet, rengöringssekvens och sköljningssteg, samt intervallet mellan rengöringscyklerna.

Upprätta nyckelparametrar för övervakning av prestanda, såsom normaliserad vattenpermeabilitet (NWP), proteinretentionshastighet, transmembrantryck (TMP), integritetstestning och mikrobiella/endotoxinrester.

Utvärdera kontinuerligt kemisk kompatibilitet, övervakar kassettmaterialet för tecken på nedbrytning. Tekniker som FTIR eller SEM kan användas för att utvärdera materialförändringar, tillsammans med extraherbara och lakbara ämnen när så är lämpligt.

Validera rester, inklusive testning av den slutliga sköljningen för pH, konduktivitet och totalt organiskt kol (TOC) för att säkerställa fullständigt avlägsnande av rengöringsmedel, samt att utföra mikrobiella och endotoxintestning.

Nyckelindikatorer för livstidsvalidering av ultrafiltreringskassett: